【藥品名稱】
通用名稱：纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)
英文名稱：Valsartan and Amlodipine Tablets (I)
漢語拼音：Xieshatan Anlvdiping Pian(Ⅰ)
【成份】本品為復方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氨氯地平5mg。
【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色。
【適應癥】治療原發(fā)性高血壓。倍博特用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。
【規(guī)格】每片含纈沙坦80mg，氨氯地平5mg。
【用法用量】
氨氯地平每日一次2.5至10mg對于治療高血壓有效，而纈沙坦有效劑量為80mg至320mg。在每日一次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5mg-10mg的氨氯地平和80mg-320mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。
纈沙坦的不良反應通常與劑量無關；氨氯地平的不良反應既有劑量依賴性的（主要是外周水腫）也有劑量非依賴性的，前者比后者常見。
用單藥治療不能充分控制血壓的患者，可以改用本品。
*添加治療：氨氯地平單藥治療或纈沙坦單藥治療時，未能充分控制血壓的患者可以改用本品進行聯(lián)合治療。
氨氯地平或纈沙坦單藥治療時發(fā)生劑量限制性不良反應的患者，可以改用本品，以較低劑量的單藥成份聯(lián)合另一成份來達到血壓控制效果。
*替代治療：為方便給藥，接受氨氯地平和纈沙坦單藥聯(lián)合治療的患者可以改用相同劑量的本品進行治療。
停用β受體拮抗劑的相關信息，請參見[注意事項]。
氨氯地平和纈沙坦均可在進食或空腹狀態(tài)下服用。建議本品與水同服。
肝腎功能損傷：
輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量。如果重度腎功能損傷，則應慎用（見[禁忌]）。肝損傷或膽道阻塞性疾病患者也應慎用本品（見[注意事項]）。
【不良反應】5項對照臨床試驗評價了本品的安全性，共5175例病人參加試驗，其中，2613例聯(lián)合使用纈沙坦和氨氯地平。已經(jīng)在超過2600名高血壓患者中進行了纈沙坦氨氯地平片的安全性評價；其中超過1440名患者接受了6個月以上的治療，超過540名患者接受了1年以上的治療。不良反應通常輕微且短暫，只有極少數(shù)情況下需要停藥。不良反應的總體發(fā)生率為非劑量依賴性，且與性別、年齡和種族均無關。在安慰劑對照的臨床研究中，纈沙坦氨氯地平片治療組有1.8%的患者由于副作用而停藥，安慰劑組中此患者比例為2.1%。最常見的停藥原因為外周水腫。
【禁忌】
1.對本品活性成份或者任何一種賦形劑過敏者禁用。
2.孕婦和哺乳期婦女禁用（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
3.目前尚無重度腎功能損傷（肌酐清除率 10ml/min）患者的用藥數(shù)據(jù)。遺傳性血管水腫患者及服用ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療早期即發(fā)展成血管性水腫的患者應禁用本品。
【注意事項】
低血壓：在安慰劑對照試驗中，用纈沙坦氨氯地平片治療無并發(fā)癥的高血壓患者，有0.4%出現(xiàn)過度低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)處于激活狀態(tài)的患者（如服用高劑量利尿藥血容量和/或鹽不足的患者）接受血管緊張素II受體拮抗劑時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。建議在服用本品前糾正血容量不足的狀況，或在開始治療時進行密切的臨床監(jiān)測。
在心力衰竭或最近發(fā)生心肌梗塞的患者和接受手術或透析的患者中開始治療時需謹慎。心力衰竭或心肌梗塞后的患者給予纈沙坦，通常會引起血壓降低，但是如果能遵守給藥指導，通常不需要因為持續(xù)的癥狀性低血壓而停止治療。心力衰竭患者的對照臨床試驗中，接受纈沙坦治療的患者低血壓發(fā)生率為5.5%，安慰劑組為1.8%。在纈沙坦急性心肌梗塞試驗（VALIANT）中，心肌梗塞后患者由于低血壓引起永久停藥的比例在纈沙坦治療組中為1.4%，在卡托普利治療組中為0.8%。
由于氨氯地平引起的血管舒張作用是逐漸起效的，因此口服給藥后報告發(fā)生急性低血壓的很少。雖然如此，與任何其他外周血管擴張藥一樣，氨氯地平給藥時應小心，尤其對于嚴重主動脈瓣狹窄的患者。
如果服用本品時發(fā)生過度低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。暫時性的低血壓并不是服用本品的禁忌，血壓穩(wěn)定后通?？梢岳^續(xù)服用本品。
心肌梗塞或心絞痛增加的風險：在開始接受鈣通道阻滯劑治療或在加大劑量時，罕見有患者（特別是在嚴重梗阻型冠狀動脈疾病的患者）心絞痛或急性心肌梗塞的發(fā)生頻率、持續(xù)時間或嚴重程度增加。此作用的機制尚不清楚。
肝功能不全
氨氯地平的研究：氨氯地平經(jīng)肝臟廣泛代謝，在肝功能損傷患者中，血漿清除半衰期（t1/2）為56小時，因此嚴重肝功能損傷患者應慎用氨氯地平。
纈沙坦的研究：
由于纈沙坦主要由膽汁清除，因此患有輕度至中度肝功能損傷的患者，包括有膽道阻塞疾病的患者，纈沙坦血漿清除率降低（AUC升高）。這些患者應慎用纈沙坦。
腎功能不全-高血壓：
在對單側或雙側腎動脈狹窄的高血壓患者進行的ACE抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)血清肌酸酐和血尿素氮升高。在為期4天的纈沙坦治療12名單側腎動脈狹窄高血壓患者的研究中，沒有觀察到血清肌酸酐或血尿素氮有明顯的升高。未在單側或雙側腎動脈狹窄患者中進行纈沙坦長期治療研究，不過預期與ACE抑制劑作用相似。
由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)受到抑制，可能會出現(xiàn)腎功能改變，尤其在血容量不足的患者中。嚴重心衰患者的腎功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，給予血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的治療可能會引起少尿和/或進展性氮質血癥，以及（罕見）急性腎衰竭和/或死亡。
充血性心力衰竭
氨氯地平的研究：通常在心力衰竭患者中使用鈣通道阻滯劑時需謹慎。在一項安慰劑對照試驗中，對1153名接受穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑、地高辛和利尿劑治療的NYHAIII級和IV級心力衰竭患者進行了氨氯地平（5-10mg/天）的研究。最短隨訪6個月，平均14個月。對于生存率和心臟發(fā)病率（定義為危及生命的心律不齊、急性心肌梗塞或由于心力衰竭惡化而住院）沒有不良影響。在4項8-12周NYHAII/III級心力衰竭患者的研究中對氨氯地平與安慰劑進行了比較，研究包括697名患者。在這些研究中，根據(jù)運動耐量、NYHA等級、癥狀或LVEF評估，沒有心力衰竭惡化的證據(jù)。
纈沙坦的研究：一些心力衰竭患者在接受纈沙坦治療時發(fā)生血尿素氮、血清肌酐和鉀濃度升高。這些反應通常輕微和短暫，在腎功能不足的患者中更易發(fā)生?？赡苄枰档蛣┝亢?或停用利尿藥和/或纈沙坦。在纈沙坦的心力衰竭研究中，93%的患者接受ACE抑制劑伴隨用藥，由于肌酐或鉀水平升高而停止給藥（總計纈沙坦1.0%，安慰劑0.2%）。在纈沙坦的急性心肌梗塞研究（VALIANT）中，由于各種類型的腎功能不全而停藥的比例在接受纈沙坦治療的患者中為1.1%，在接受卡托普利治療的患者中為0.8%。心衰或心肌梗塞后患者的評估中應包含腎功能評價。
高鉀血癥：同時服用鉀補充劑、保鉀利尿劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加鉀濃度的藥物（肝素等）時，應慎用本品，且密切監(jiān)測鉀濃度。
停用β-受體拮抗劑：氨氯地平不是β-受體拮抗劑，不能緩解停用β-受體拮抗劑后出現(xiàn)的危險。因此停用β-受體拮抗劑時，必須逐漸降低劑量。
主動脈瓣和二尖瓣狹窄，阻塞性心肌肥厚：
與其他所有擴血管藥物一樣，主動脈瓣或二尖瓣狹窄，或阻塞性心肌肥厚患者服用本品，應特別小心。
對駕駛和操作機器的影響：尚未進行藥物對駕駛和使用機械能力影響的研究?？紤]可能會出現(xiàn)偶見的頭暈或疲勞等不良反應，駕駛和操作機器時應慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期：鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機制，不能排除其對胎兒的危害。已經(jīng)有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內給予血管緊張素轉化酶抑制劑（作用于RAAS的一種特定類別的藥物）會給發(fā)育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發(fā)生自然流產(chǎn)、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。與其它直接作用于RAAS的藥物相似，妊娠期婦女不應使用本品（見[禁忌]）。對于育齡婦女，醫(yī)生在處方作用于RAAS的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。如果用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應立即停用本品。
哺乳期：纈沙坦和/或氨氯地平是否經(jīng)人乳汁排泄尚不明確。纈沙坦經(jīng)泌乳大鼠的乳汁排泄，因此哺乳期婦女禁用本品。
【兒童用藥】尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。
【老年用藥】在對照臨床研究中，323(22.5%)接受本品治療的高血壓患者年齡≥65歲，79(5.5%)名患者年齡≥75周歲。未觀察到本品在此患者人群中的有效性和安全性具有總體差異，但不排除某些老年患者對藥物更敏感。
氨氯地平：苯磺酸氨氯地平片研究中，年齡在65周歲及以上的受試者人數(shù)不足，不能確定他們的藥物反應是否與年輕受試者有所不同。其他臨床經(jīng)驗中沒有發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者之間有不同的反應。通常來說，需謹慎選擇老年患者中用藥的劑量，一般從最低劑量開始，老年患者的肝、腎和心臟功能降低的發(fā)生率較高，并經(jīng)常伴有其他疾病或正在接受其他藥物治療。氨氯地平在老年患者中的清除率降低，導致AUC升高約40-60%，因此需要以較低劑量開始治療。
纈沙坦：在纈沙坦的對照臨床研究中，1214（36.2%）名接受了纈沙坦治療的高血壓患者年齡在65周歲或以上，265（7.9%）名患者年齡在75周歲或以上。在此患者人群中，沒有觀察到纈沙坦的有效性或安全性有總體差異，但不排除某些老年個體對藥物更敏感。
【藥物相互作用】
氨氯地平：氨氯地平可以與噻嗪類利尿藥、α-受體拮抗劑、β-受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、長效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗生素和口服降血糖藥物合用。
鈣通道阻滯劑可干擾茶堿和麥角胺的細胞色素P450依賴性代謝。由于目前沒有獲得氨氯地平與茶堿或麥角胺合用的體內或體外相互作用研究的數(shù)據(jù)，因此建議在開始合用時，定期監(jiān)測茶堿或麥角胺的血藥濃度。
對人血漿進行的體外研究表明，氨氯地平不會影響地高辛、苯妥英、香豆素、華法林和吲哚美辛的血漿蛋白結合率。
特殊研究：其他活性物質對氨氯地平的影響
西咪替丁
氨氯地平與西咪替丁合用不改變氨氯地平的藥代動力學。
葡萄柚汁
20例健康志愿者的研究表明，同時240mL葡萄柚汁與單劑量氨氯地平（5mg或10mg）合用，導致氨氯地平的Cmax和AUC略有升高。
鋁/鎂（抗酸劑）
鋁/鎂抗酸劑與單劑量氨氯地平合用，對氨氯地平的藥代動力學無顯著影響。
西地那非
原發(fā)性高血壓患者體內，單劑量西地那非（100mg）不會影響氨氯地平的藥代動力學參數(shù)。氨氯地平與西地那非合用時，每種藥物獨立地發(fā)揮其自身的降壓作用。
特殊研究：氨氯地平對其他活性物質的影響
阿伐他汀
氨氯地平（10mg）多次給藥合并使用阿伐他?。?0mg），阿伐他汀的穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)無顯著改變。
地高辛
健康志愿者研究結果表明，氨氯地平與地高辛合用，地高辛的血漿濃度和腎清除率無變化。
乙醇（酒精）
氨氯地平（10mg）單次和多次給藥，對乙醇的藥代動力學無顯著影響。
華法林
氨氯地平與華法令合用，華法林對健康男性志愿者凝血酶原時間的影響無顯著改變。
環(huán)孢素
藥代動力學研究表明，氨氯地平對環(huán)孢素的藥代動力學無顯著影響。
纈沙坦
臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用，已對以下藥物進行了研究：西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導或抑制細胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結合，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結合藥物（如雙氯芬酸、呋塞米、華法令）發(fā)生相互作用。
沒有纈沙坦與鋰合用的經(jīng)驗。所以建議在纈沙坦與鋰合用時，定期監(jiān)測血清鋰濃度。
與保鉀利尿劑（如螺內脂、氨苯喋啶、阿米洛利）聯(lián)合應用時，補鉀或使用含鉀制劑可導致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯(lián)合用藥時需要注意。
【藥物過量】目前尚未獲得服用本品過量事件。纈沙坦過量的主要癥狀可能是低血壓伴隨頭暈。氨氯地平過量可能導致外周血管過度擴張，并可能引起反射性心動過速。有出現(xiàn)顯著而持久的全身性低血壓及致命性休克的報道。
若服藥時間不長，則可以考慮嘔吐或洗胃。健康志愿者在服用氨氯地平后立即或兩小時后服用活性炭可顯著減少氨氯地平的吸收。因本品過量而導致的臨床顯著低血壓，需要積極采取有效的心血管支持治療，包括密切監(jiān)測心臟和呼吸系統(tǒng)功能、抬高四肢，并注意循環(huán)體液量和尿量。為了恢復血管張力和血壓，在無禁忌癥時亦可采用血管收縮藥物。靜脈輸注葡萄糖酸鈣對逆轉鈣通道阻滯劑的效應也是有益的。纈沙坦和氨氯地平均不可通過血液透析治療去除。
【臨床試驗】
纈沙坦/氨氯地平
超過1400例患者參與的兩項安慰劑對照試驗中，每日服用1次纈沙坦氨氯地平片，結果表明，單劑給藥后降壓作用可以持續(xù)24小時。
2項安慰劑對照試驗中，舒張壓≥95mmHg且[110mmHg的高血壓患者服用本品。第一項試驗（基礎血壓153/99mmHg）中，服用5/80mg，5/160mg和5/320mg本品時，血壓降低20-23/14-16mmHg，而服用安慰劑，血壓降低7/7mmHg。第二項試驗（基礎血壓157/99mmHg）中，服用10/160mg和10/320mg本品時，血壓降低28/18-19mmHg，而服用安慰劑，血壓降低13/9mmHg。
一項隨機、雙盲、陽性藥物對照、多中心、平行組試驗表明，服用160mg纈沙坦不能充分控制血壓的患者中，用10mg/160mg氨氯地平/纈沙坦治療后，75%的患者血壓恢復正常（試驗結束時，坐姿舒張壓[90mmHg），用5mg/160mg氨氯地平/纈沙坦治療后，62%的患者血壓恢復正常，而仍用160mg纈沙坦治療的患者，只有53%的患者血壓恢復正常。與仍只服用160mg纈沙坦的患者相比，增加10mg和5mg氨氯地平后，收縮壓/舒張壓分別多降低6.0/4.8mmHg和3.9/2.9mmHg。
一項隨機、雙盲、陽性藥物對照、多中心、平行組試驗表明，氨氯地平10mg不能充分控制血壓的患者中，用10mg/160mg氨氯地平/纈沙坦治療后，78%的患者血壓恢復正常（試驗結束時，坐姿舒張壓[90mmHg），而仍用10mg氨氯地平治療時，只有67%的患者血壓恢復正常。與仍只服用10mg氨氯地平的患者相比，增加160mg纈沙坦后，收縮壓/舒張壓多降低2.9/2.1mmHg。
一項陽性藥物對照試驗中，130例舒張壓≥110mmHg且[120mmHg的高血壓患者參加試驗。該項試驗（基礎血壓171/113mmHg），纈沙坦氨氯地平片的治療劑量從5mg/160mg逐漸增加到10mg/160mg時，坐姿血壓降低36/29mmHg，而賴諾普利/氫氯噻嗪的治療劑量從10mg/12.5mg逐漸增加到20mg/12.5mg時，坐姿血壓降低32/28mmHg。
兩項長期試驗表明，本品的作用可持續(xù)1年。
服用氨氯地平充分控制血壓但會出現(xiàn)不能耐受的水腫的患者使用本品后，能獲得相似的血壓控制效果，且水腫發(fā)生率較低。
年齡、性別和種族不會影響本品的療效。
【藥理毒理】
本品包括纈沙坦和氨氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制互補：氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素II拮抗劑類藥物。兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療。
臨床前安全性信息
用固定劑量的復方制劑在大鼠和狨猴中進行持續(xù)13周的動物研究，并在大鼠中進行對胚胎毒性的研究。在與人用治療劑量相當?shù)膭┝肯?，沒有出現(xiàn)毒理學結果。
氨氯地平
致癌性
按照日劑量0.5，1.25和2.5mg/kg將氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠連續(xù)服用2年，沒有發(fā)現(xiàn)任何致癌跡象。最高劑量（以mg/m2為單位，小鼠與臨床最大推薦劑量10mg相似，而大鼠是其2倍，按照患者體重50kg計算）接近小鼠的最大耐受劑量，但不是大鼠的最大耐受劑量。
致突變性
致突變性研究表明，在基因和染色體水平上沒有出現(xiàn)藥物相關性影響。
對生育能力的影響：服用10mg/kg/日（以mg/m2為單位，是臨床最大推薦劑量10mg的8倍，按照患者體重50kg計算）氨氯地平（交配前，雄性動物連續(xù)服用64天，雌性動物連續(xù)服用14天），對大鼠的生育能力沒有影響。
*按照患者體重50kg計算。
纈沙坦
在幾種動物中進行的多項臨床前安全性研究中，除胎兒毒性外，沒有發(fā)現(xiàn)任何全身或靶器官毒性。大鼠在妊娠最后3個月期間和哺乳期間服用600mg/kg藥物后，子代存活率略有降低，且發(fā)育略有延緩（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。主要臨床前安全性發(fā)現(xiàn)與藥物的藥理作用有關，且認為沒有任何臨床意義。
沒有發(fā)現(xiàn)致突變性、致畸性和致癌性。
【藥代動力學】
線性
纈沙坦和氨氯地平都呈線性藥代動力學。
氨氯地平
吸收
單劑口服治療劑量的氨氯地平后，氨氯地平的血漿濃度在6-12小時內達峰。絕對生物利用度為64-80%。食物不影響氨氯地平的生物利用度。
分布
分布容積約為21L/kg。氨氯地平的體外研究表明，約97.5%的循環(huán)藥物與高血壓患者的血漿蛋白結合。
生物轉化
氨氯地平在肝中廣泛（約90%）代謝為無活性的物質。
排泄
氨氯地平按兩相方式從血漿中消除，末端消除半衰期約為30-50小時。連續(xù)服用7-8天后，達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。10%的氨氯地平原型和60%的氨氯地平代謝物經(jīng)尿液排泄。
纈沙坦
吸收
單劑口服纈沙坦后，吸收迅速，但吸收量在較大范圍內波動。纈沙坦的平均絕對生物利用度為23%（范圍為23±7）。在研究劑量范圍內，纈沙坦的藥代動力學呈線性。每日1次口服時，纈沙坦幾乎沒有蓄積。男性和女性的血藥濃度相似。
食物使纈沙坦的藥時曲線下面積（AUC）減少48%，Cmax降低59%。但是，從給藥后8小時起，進食和空腹狀態(tài)下的血藥濃度相似。AUC和Cmax降低，不會導致治療作用出現(xiàn)臨床顯著性降低，因此，可以在進食或空腹狀態(tài)下服用纈沙坦。
分布
纈沙坦與血清蛋白的高度結合率（94-97%），主要與血清白蛋白結合。在1周內達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量（約為30L/小時）相比，血漿清除率相對較低（約為2L/小時）。
消除
纈沙坦呈多指數(shù)衰減動力學（初期，α半衰期[1小時；終末，β半衰期約為9小時）。
吸收的纈沙坦主要以原型排泄，約70%經(jīng)糞便排泄，30%經(jīng)尿液排泄。
纈沙坦/氨氯地平
口服纈沙坦氨氯地平片后，纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3和6-8小時內達峰。本品的吸收速度和程度與單獨服用纈沙坦片和氨氯地平片時的生物利用度相當。
特殊群體
兒童
尚未獲得兒童群體的藥代動力學數(shù)據(jù)。
老年人
年輕患者和老年患者服用氨氯地平的血漿濃度達峰時間相似。老年患者的氨氯地平清除率有降低的趨勢，導致AUC升高，消除半衰期延長。
與年輕患者相比，老年患者纈沙坦的系統(tǒng)暴露量略有升高，但未顯示任何臨床意義。因為年輕患者和老年患者對兩種成份同樣良好耐受，所以建議使用正常治療方案。
腎功能損傷
腎功能損傷不會顯著影響氨氯地平的藥代動力學。不同程度的腎損傷患者，腎功能（以肌酐清除率計）與纈沙坦暴露量（以AUC計）之間沒有明顯的相關性。所以，輕中度腎功能損傷患者可以按照常規(guī)起始劑量接受治療。
重度腎損傷患者應慎用。
肝功能損傷
肝功能損傷的患者，氨氯地平的清除率降低，導致AUC約升高40-60%。輕中度慢性肝病患者的纈沙坦暴露量（以AUC值計）平均為健康志愿者（年齡、性別和體重匹配）的兩倍。肝病患者應小心使用。
【貯藏】密封，30°C以下保存。
【包裝】鋁塑包裝,7片/盒
【有效期】36個月
【批準文號】國藥準字J20150135
【生產(chǎn)企業(yè)】北京諾華制藥有限公司
藏公網(wǎng)安備 54010202000276號
坐珠達西